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Fenazepam

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Fenazepam
Nome IUPAC
7-Bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Nomi alternativi
BD 98, Elzepam, Phenazepam, Phezipam, Phenorelaxan, Fenazepam, Phenzitat, Bonsai, Bonsai Supersleep, Fenaz, Soviet Benzo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H10BrClN2O
Massa molecolare (u)349,61 g/mol
Numero CAS51753-57-2
Numero EINECS682-231-2
Codice ATCN05BX
PubChem40113
DrugBankDBDB19164
SMILES
C1C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)Br)C(=N1)C3=CC=CC=C3Cl
Proprietà chimico-fisiche
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua4,29
Temperatura di fusione225-230 ºC
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità16,7%
MetabolismoEpatico
Emivita6-18 ore
Escrezionerenale
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)Topo (intraperitoneale) 620 (410-930) mg/kg
Ratto (intraperitoneale) 720 (600-864) mg/kg
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante tossico a lungo termine
pericolo
Frasi H319 - 340 - 360 - 362
Consigli P201 - 202 - 260 - 263 - 264 - 270 - 280 - 281 - 305+351+338 - 308+313 - 337+313 - 405 - 501
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Il fenazepam è un composto chimico di formula C15H10BrClN2O che in condizioni normali si presenta come una polvere cristallina bianca con una sfumatura giallo-grigia, inodore e insapore.[1]

Storia

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Il fenazepam è stato sintetizzato e sviluppato per la prima volta nel 1975 nell'ex Unione Sovietica, dove è diventato una delle benzodiazepine più prescritte dal 1978 per il trattamento dei disturbi del sonno, dell'ansia, dell'alcolismo e dell'epilessia. L'uso limitato su licenza spiega la scarsità di letteratura scientifica sottoposta a revisione paritaria sul fenazepam che non sia scritta in russo.[1]

Caratteristiche strutturali e fisiche

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Il fenazepam appartiene al gruppo delle 1,4-benzodiazepine, la stessa famiglia di farmaci a cui appartengono diazepam, oxazepam e temazepam. Si tratta di un composto eterociclico con un anello diazepinico fuso a un anello fenilico strutturalmente molto simile al diazepam. È insolubile in acqua, ma solubile in etanolo (~0,2 mg/ml), dimetilformammide e cloroformio (20 mg/ml).[1]

Basandosi sulla sua struttura chimica, è improbabile che il fenazepam possa essere facilmente convertito in un'altra benzodiazepina o in un'altra sostanza controllata.[1]

Reattività e caratteristiche chimiche

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Si tratta di una base debole.[1]

Metodi di determinazione

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Il fenazepam può essere determinato nella saliva e nei campioni di sangue e urine post-mortem attraverso:

Il fenazepam e il 3-idrossifenazepam possono essere quantificati tramite LC-MS/MS in una varietà di fluidi post-mortem (sangue subclaviale, sangue femorale, sangue cardiaco, urina, umor vitreo) e tessuti (talamo, fegato).[10] Il fenazepam nei campioni di capelli umani è stato quantificato tramite LC-MS/MS.[11]

Sono stati pubblicati pochi metodi di determinazione del 5-bromo-(2-clorofenil)-2-aminobenzofenone (ABPH), anche noto come 2-amino-5-bromo-2-clorofenil-benzofenone, altro metabolita del fenazepam.[12][13]

Spettri analitici

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Del fenazepam sono dunque disponibili i seguenti spettri analitici:

Farmacologia e tossicologia

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Farmocinetica

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Nei paesi in cui il fenazepam viene utilizzato, è disponibile in compresse da 0,5 mg e 1 mg, soluzioni iniettabili (0,1%, 0,3%) e cerotti transdermici.[17] La dose giornaliera clinicamente applicata di fenazepam non dovrebbe superare i 10 mg. La normale dose terapeutica orale è di 0,5 mg due o tre volte al giorno, ma sono state riportate dosi fino a 10 mg/giorno.[18]

Ci sono informazioni limitate sulla farmacocinetica e il metabolismo del fenazepam negli esseri umani. Mentre nei ratti il Cmax viene raggiunto in un'ora, negli esseri umani ci vogliono circa 4 ore. La dose clinica usuale di 0,5–2,0 mg produce concentrazioni terapeutiche nel plasma sanguigno di 20–60 µg/L.[19]

Gli studi sugli esseri umani hanno dimostrato che il volume di distribuzione (Vd) del fenazepam è pari a 4,7 - 6,0 L/kg.[13] Altre benzodiazepine hanno valori di Vd inferiori, il che implica che il fenazepam ha una lipofilia relativamente alta e quindi si accumula maggiormente nel grasso corporeo.[1]

Nell'uomo e nei ratti il fenazpam viene metabolizzato principalmente attraverso idrossilazione aromatica.[13][18][20] In uno studio in cui è stata somministrata una dose orale di 5 mg di fenazepam a volontari sani, il 3-idrossifenazepam è stato rilevato nei campioni di urina ma non nei campioni di sangue.[13] Glucuronidi di metaboliti idrossilati sono stati trovati sia nei ratti sia uomo.[21][22] Altri metaboliti sono: il 5-bromo-(2-clorofenil)-2-aminobenzofenone (ABPH), noto anche come 2-amino-5-bromo-2-clorofenilbenzofenone (ABCB), e il 6-bromo-(2-clorofenil) chinazolina-2-one (QNZ).[23] QNZ e ABPH sono probabilmente gli unici a mostrare effetti farmacologici in vivo significativi in situazioni di overdose.[21][24][25] Secondo uno studio del 2001, è probabile che, basandosi sulle informazioni provenienti da altre benzodiazepine, l'idrossilazione del fenazepam sia catalizzata dalla famiglia di citocromo P450, specificamente CYP3A.[26]

Negli esseri umani, il fenazepam ha un’emivita di eliminazione relativamente lunga, pari a 60 ore, e i suoi effetti avversi possono persistere fino a 5 giorni (alcuni rapporti indicano fino a 3 settimane) dopo l’ingestione.[1] Tuttavia, emivita molto più brevi (14,9–15,6 ore), sono stati riportati in pazienti epilettici a cui sono stati somministrati 2 mg di fenazepam per via intramuscolare o endovenosa.[13]

Riassunto caratteristiche farmacocinetiche del fenazepam nell'uomo[13][27]
Parametro Valore Dose/somministrazione
Volume di distribuzione 4,7 - 6,0 L/kg 3 o 5 mg (orale)

2 mg (i.v. or i.m.)

Emivita ~ 15 - 60 h 3 o 5 mg (orale)

2 mg (i.v. or i.m.)

Biodisponibilità 80% 2 mg (i.v. or i.m.)
Cmax 200–400 mg/L 3 o 5 mg (orale)
Tmax ~ 4 h 3 o 5 mg (orale)
Costante del tasso di eliminazione 0,044 - 0,047 2 mg (i.v. or i.m.)
Clearance plasmatica 220,4 - 267,9 ml/h 2 mg (i.v. or i.m.)
Concentrazione allo stato stazionario 157,2 mg/L 1 mg i.v. ripetuto

Farmacodinamica

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Le azioni del fenazepam sono mediate dal recettore GABA-A e vengono contrastate dall’antagonista selettivo delle benzodiazepine, il flumazenil.[1] Il fenazepam (1 mg/kg) inibisce l'attività Ɵ nell'EEG e ha aumentato l'attività lenta del delta e l'attività β ad alta frequenza.[13][28] L'inversione del comportamento da astinenza tramite valproato e alfa-metildopa indica un ruolo dei meccanismi gabaergici e dopaminergici nell'azione del fenazepam.[29]

Studi in vitro sugli animali

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In vitro, il fenazepam e il suo metabolita (3-idrossifenazepam) potenziano le risposte del GABA con valori di EC50 di 6,1 nM e 10,3 nM, rispettivamente, comparabili al valore di 13,5 nM per il diazepam. In vivo, il fenazepam induce un rilassamento muscolare pronunciato nel Rodarod test con un valore di ED50 di 2,48 (1,65 - 3,72) mg/kg, e a 10 mg/kg riduce la risposta punita nel test del conflitto tra motivazione al bere e stimoli elettrici dolorosi.[1]

Studi in vitro su fette cerebellari di ratto hanno dimostrato che sia il fenazepam che il 3-idrossifenazepam hanno potenziato le risposte al GABA. Il potenziamento delle risposte al GABA è stato osservato anche per il 5-bromo-(2-clorofenil)-2-aminobenzofenone (ABPH) nelle cellule del Purkinje isolate di ratto.[24][25] In esperimenti in vitro, ABPH e il 6-bromo-(2-clorofenil) chinazolina-2-one (QNZ), hanno mostrato attività farmacologica. QNZ e ABPH hanno evidenziato effetti bifasici sul recettore GABAA, potenziando inizialmente le correnti di cloruro mediate dal recettore GABA-A a basse concentrazioni, per poi inibirle a concentrazioni micromolari più elevate.[21][24]

Il pre-trattamento dei ratti con fenazepam (2 mg/kg i.p.) ha ridotto significativamente, ma non abolito, l'aumento della generazione di monossido di azoto indotto dal pentetrazolo (PTZ) e ha ridotto drasticamente l'aumento della concentrazione di sostanze reattive con l'acido tiobarbiturico (TBARS; biomarcatore della formazione di specie reattive ll'ossigeno) nella corteccia cerebrale ai livelli di controllo, suggerendo un effetto neuroprotettivo del fenazepam.[30]

Effetti del composto e usi clinici

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Il fenazepam non è stato autorizzato in nessun altro Paese al di fuori della Russia. Il profilo farmacologico del fenazepam si adatta bene a quello delle classiche benzodiazepine: riduce l’ansia, le convulsioni e l’attività locomotoria. È più potente del diazepam (circa da 5 a 10 volte) e presenta effetti avversi più gravi e di durata maggiore.[1]

Il fenazepam aumenta di diverse volte la durata del sonno indotto dall'esanale ed è, sotto questo aspetto, superiore al diazepam. Le convulsioni indotte da alte dosi di pentretazolo (100 mg/kg) sono completamente prevenute dal fenazepam (1,4 mg/kg). In uno studio clinico in doppio cieco, il fenazepam (0,0025 mg/kg) ha mostrato una sedazione più pronunciata e di durata maggiore rispetto al diazepam (0,005 mg/kg).[1]

Controindicazioni ed effetti collaterali

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A dosi relativamente elevate, il fenazepam induce ipotonia muscolare, sonno profondo e coma. Sono stati segnalati casi di abuso del composto e in seguito a dosaggi relativamente elevati o all'uso prolungato, si manifestano segni di astinenza. Sebbene il fenomeno dell'astinenza da fenazepam sia stato segnalato negli esseri umani, non sono stati descritti studi espliciti sul potenziale di dipendenza negli esseri umani.[1]

Tuttavia, data la sua elevata potenza e durata d'azione, presumibilmente rientra nella fascia più alta delle benzodiazepine convenzionali. Il fenazepam è stato frequentemente rinvenuto in campioni sequestrati dalla polizia o dalla dogana.[1]

Tossicità

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I segni comuni di intossicazione da fenazepam includono depressione del sistema nervoso centrale, amnesia, perdita di equilibrio, vertigini, confusione, sonnolenza, visione offuscata, coordinazione compromessa e allucinazioni (visive e uditive).[23][31] Rispetto ad altre benzodiazepine, gli effetti tossici del fenazepam possono durare fino a cinque giorni[32] o, in alcuni casi, fino a tre settimane, e possono oscillare nel tempo. Studi condotti in Svezia hanno rilevato che una parte dei pazienti presenta sintomi prolungati di intossicazione, mentre una ricerca sistematica in Russia ha analizzato gli effetti nei bambini tra 11 e 14 anni.[31]

Concentrazioni di fenazepam nel sangue (mg/l) ed effetti in bambini tra 11 e 14 anni[31]
Concentrazione Effetti
2,50 ± 1,55 Sonnolenza, pupille e colore della pelle normali
2,65 ± 0,95 Atassia
2,76 ± 0,98 Tachicardia, ipotonia muscolare
3,25 ± 0,55 Sonno profondo
4,02 ± 0,3 Coma

Il composto non è considerato mutagenico per l'uomo.[33]

Interazioni

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Come altre benzodiazepine, il fenazepam presenta una tossicità grave quando viene utilizzato contemporaneamente con altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare oppioidi e alcol, aumentando il rischio di depressione respiratoria e morte. Sono stati descritti vari casi fatali a seguito dell'ingestione di fenazepam (confermata analiticamente), principalmente in combinazione con altri farmaci depressivi del SNC.[1]

Note

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  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 (EN) Expert Committee on Drug Dependence - Thirty-seventh Meeting, Phenazepam - Pre-Review Report - Agenda item 5.8 (PDF), Ginevra, World Health Organization, 16-20 Novembre 2015. URL consultato il 5 aprile 2025.
  2. ↑ Ilpo Rasanen, Ilkka Ojanperä e Erkki Vuori, Quantitative Screening for Benzodiazepines in Blood by Dual-Column Gas Chromatography and Comparison of the Results with Urine Immunoassay*, in Journal of Analytical Toxicology, vol. 24, n. 1, 1º gennaio 2000, pp. 46–53, DOI:10.1093/jat/24.1.46. URL consultato il 5 aprile 2025.
  3. 1 2 Ilpo Rasanen, Mikko Neuvonen e Ilkka Ojanperä, Benzodiazepine findings in blood and urine by gas chromatography and immunoassay, in Forensic Science International, vol. 112, n. 2-3, 2000-08, pp. 191–200, DOI:10.1016/s0379-0738(00)00273-5. URL consultato il 5 aprile 2025.
  4. ↑ S. S. Boiko, B. I. Lyubimov e N. M. Smol'nikova, Pharmacokinetics of phenazepam in miniature pigs, in Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 13, n. 9, 1979-09, pp. 896–898, DOI:10.1007/bf00777654. URL consultato il 5 aprile 2025.
  5. ↑ (EN) Hacket J, Elian AA e Telepchak MJ, Analysis of phenazepan in whole blood using solid phase extraction and LC-tandem mass spectrometry., in LCGC North America., vol. 29, n. 12, 2011, p. 1064.
  6. ↑ Elisabeth Leere Øiestad, Unni Johansen e Asbjorg Solberg Christophersen, Drug Screening of Preserved Oral Fluid by Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry, in Clinical Chemistry, vol. 53, n. 2, 1º febbraio 2007, pp. 300–309, DOI:10.1373/clinchem.2006.074237. URL consultato il 5 aprile 2025.
  7. ↑ E.N. Sauve, M. Langødegård e D. Ekeberg, Determination of benzodiazepines in ante-mortem and post-mortem whole blood by solid-supported liquid–liquid extraction and UPLC–MS/MS, in Journal of Chromatography B, vol. 883-884, 2012-02, pp. 177–188, DOI:10.1016/j.jchromb.2011.10.033. URL consultato il 5 aprile 2025.
  8. ↑ Teemu Gunnar, Kari Ariniemi e Pirjo Lillsunde, Fast gas chromatography–negative‐ion chemical ionization mass spectrometry with microscale volume sample preparation for the determination of benzodiazepines and α‐hydroxy metabolites, zaleplon and zopiclone in whole blood, in Journal of Mass Spectrometry, vol. 41, n. 6, 27 aprile 2006, pp. 741–754, DOI:10.1002/jms.1030. URL consultato il 5 aprile 2025.
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  10. ↑ (EN) Megan L. Crichton, Catriona F. Shenton e Gail Drummond, Analysis of phenazepam and 3‐hydroxyphenazepam in post‐mortem fluids and tissues, in Drug Testing and Analysis, vol. 7, n. 10, 2015-10, pp. 926–936, DOI:10.1002/dta.1790. URL consultato il 5 aprile 2025.
  11. ↑ Kristina Y. Rust, Markus R. Baumgartner e Natascha Meggiolaro, Detection and validated quantification of 21 benzodiazepines and 3 “z-drugs” in human hair by LC–MS/MS, in Forensic Science International, vol. 215, n. 1-3, 2012-02, pp. 64–72, DOI:10.1016/j.forsciint.2011.07.052. URL consultato il 5 aprile 2025.
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  16. ↑ Fenazepam - Optional[13C NMR] - Chemical Shifts - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato il 5 aprile 2025.
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Voci correlate

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Altri progetti

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