前頭側頭型認知症:血漿中のp-tau217はアルツハイマー病の病理を正確に同定する

血中p-tau217

重要なポイント

• 血漿中のp-tau217は、複数の神経変性症候群においてアルツハイマー病の病理を正確に同定した。

• これには、前頭側頭型認知症のように通常アルツハイマー病と関連しない疾患も含まれていた。

• 前頭側頭葉変性に関連する症候群におけるアルツハイマー病の病理は、認知機能の低下と相関していた。

• 研究概要

  • 血液検査により、臨床的に重要なアルツハイマー病の病理を複数の臨床症候群で特定。

  • 米国カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の研究チームが JAMA Neurology に報告。

  • ゴールドスタンダードである 剖検確認 を用いて、血液検査の精度を検証。

• p-tau217の検出精度

  • 血漿中の p-tau217 は、複数の神経変性症候群におけるアルツハイマー病の病理を特定（AUC 0.95）。

  • アルツハイマー病関連症候群 でのAUCは 0.98（95% CI 0.95-1.00）。

  • 前頭側頭葉変性（FTLD）関連症候群 でのAUCは 0.89（95% CI 0.83-0.94）。

• 剖検結果

  • アルツハイマー病関連症候群 の 88% にアルツハイマー病の病理が確認。

  • FTLD関連症候群 の 23% にアルツハイマー病の病理が確認。

  • FTLD関連症候群の 15% では、アルツハイマー病が 併存病理（co-pathology） として存在。

• アルツハイマー病の併存と認知機能

  • FTLD関連症候群におけるアルツハイマー病の存在は 認知機能の低下 と関連。

  • Mini-Mental State Examination（MMSE）スコアが 平均2.9ポイント低下（P<0.05）。

  • 記憶・実行機能・視空間認知 の成績が低下し、後部皮質萎縮（posterior cortical atrophy） の割合が増加。

• 血液検査の臨床的意義

  • アルツハイマー病血液検査 は、非典型例 でもプラークやタングルを高精度で検出可能。

  • 臨床医は 血液検査結果を信頼できるが、患者の症状の原因がアルツハイマー病のみとは限らない。

  • アルツハイマー病血液検査の有用性は、FTLD関連症候群では不明。

• 対象者と研究手法

  • UCSFアルツハイマー病研究センターで 2008～2021年に剖検を受けた349名 を対象。

  • 平均死亡年齢 72歳、男性 55%。

  • 診断内訳：

    • アルツハイマー病関連症候群（125名）

    • FTLD関連症候群（198名）

    • 認知機能正常（16名）

  • FTLD関連症候群の内訳：

    • 行動変異型前頭側頭型認知症（bvFTD）（76名）

    • 進行性核上性麻痺リチャードソン症候群（PSP-RS）（40名）

    • 大脳皮質基底症候群（CBS）（35名）

    • 非流暢変異型PPA（21名）

    • 意味変異型PPA（21名）

• 他のバイオマーカーとの比較

  • p-tau217 の血漿濃度：

    • アルツハイマー病関連症候群：0.28 pg/mL

    • FTLD関連症候群：0.10 pg/mL（P<0.05）

  • 他の血漿バイオマーカーの診断性能：

    • NfL：AUC 0.73（95% CI 0.68-0.78）

    • GFAP：AUC 0.75（95% CI 0.67-0.80）

  • これらのマーカーは p-tau217に比べ診断価値が低い。

• 研究の限界

  • 臨床評価と剖検のタイミングが異なる（数年のズレあり）。

  • 剖検時に確認された病理が、生前の評価時に既に存在していたか不明。

  • UCSFは非典型的なアルツハイマー病やFTLDを専門とする施設のため、対象者に偏りの可能性。

VandeVrede, Lawren, Hanna Cho, Mark Sanderson-Cimino, Fattin Wekselman, Yann Cobigo, Maria Luisa Gorno-Tempini, Hilary W. Heuer, ほか. 「Detection of Alzheimer Neuropathology in Alzheimer and Non-Alzheimer Clinical Syndromes With Blood-Based Biomarkers」. JAMA Neurology, 2025年2月10日. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.5017.

要旨（Abstract）

重要性（Importance）

アルツハイマー病（AD）の血液バイオマーカーは臨床的に利用可能であるが、前頭側頭葉変性症候群（FTLD）に関連する症候群における価値は十分に理解されていない。

目的（Objective）

3種類の血漿バイオマーカー（リン酸化タウ217（p-tau217）、ニューロフィラメント軽鎖（NfL）、グリア線維性酸性タンパク（GFAP））を用いて、FTLD関連神経変性症候群におけるADの臨床的意義と検出可能性を調査する。

研究デザイン、設定、参加者（Design, Setting, and Participants）

• 研究デザイン：臨床病理学的研究

• 実施場所：カリフォルニア大学サンフランシスコ校アルツハイマー病研究センター

• 研究期間：2008年8月～2022年7月

• 対象者：剖検を受け、臨床評価および神経病理学的検査を実施した患者

  • アルツハイマー病関連症候群（n=125）

  • FTLD関連症候群（n=198）

  • 認知機能正常（n=16）

曝露因子（Exposures）

• アルツハイマー病関連症候群

• FTLD関連症候群

• 認知機能正常（CU）

主要アウトカムと測定項目（Main Outcomes and Measures）

• p-tau217、NfL、GFAPの血漿濃度をシングル分子アレイ（SIMOA）法で測定

• 剖検時のADの定義：中等度～高度のアルツハイマー病神経病理学的変化（ADNC）

• 臨床バイオマーカーの関連性を線形回帰分析で評価

• 画像解析はベイズ線形混合効果モデリングを使用

結果（Results）

• 対象者：合計 349名（男性191名［55%］、平均死亡年齢72歳［SD 11歳］）

• 剖検でADが確認された割合

  • アルツハイマー病関連症候群：88%（110/125）

  • FTLD関連症候群：23%（45/198）

• ADの神経病理学的ステージ（ADNC）

  • アルツハイマー病関連症候群（高ADNC）：93%（82/88）

  • FTLD関連症候群（高ADNC）：56%（13/23）

  • FTLD関連症候群の15%（30/198）で**ADが併存病理（co-pathology）**として確認

血漿p-tau217の濃度

• アルツハイマー病関連症候群：0.28 pg/mL（SD 0.16）

• FTLD関連症候群：0.10 pg/mL（SD 0.09）（P<0.05）

• 異型アルツハイマー病関連症候群：0.33 pg/mL（SD 0.02）（最も高値）

• 典型的な晩発性健忘症候群：0.27 pg/mL（SD 0.03）

• FTLD関連症候群でAD併存あり：0.19 pg/mL（SD 0.02）

• FTLD関連症候群でAD併存なし：0.07 pg/mL（SD 0.00）

p-tau217によるAD神経病理の検出精度

• 全症候群におけるAUC：0.95（95% CI, 0.93-0.97）

• アルツハイマー病関連症候群：0.98（95% CI, 0.95-1.00）

• FTLD関連症候群：0.89（95% CI, 0.83-0.94）

他のバイオマーカーの検出精度

• NfL：AUC 0.73（95% CI, 0.68-0.78）

• GFAP：AUC 0.75（95% CI, 0.67-0.80）

  • いずれもADの診断価値は低く、p-tau217との併用でも効果なし

FTLD関連症候群におけるADの影響

• Mini-Mental State Examination（MMSE）スコア低下：−2.90（SD 1.09、P<0.05）

• 認知機能の低下

  • 記憶：zスコア −0.64（SD 0.32）

  • 実行機能：zスコア −0.74（SD 0.19）

  • 視空間認知：zスコア −0.88（SD 0.37）

• 後部皮質萎縮（posterior cortical atrophy） の増加

結論（Conclusion）

• ADは神経変性症候群全般で一般的にみられ、血漿p-tau217によって検出可能である。

• p-tau217は、非AD神経変性症候群におけるADの併存病理の臨床的影響を調査する有用なツールとなる可能性がある。

• 疾患修飾療法（disease-modifying therapies）の効果を評価する手段としても期待される。

序文

箇条書き要約

アルツハイマー病（AD）バイオマーカーの重要性

• 疾患修飾治療 の承認により、ADバイオマーカーの臨床的役割が大幅に拡大。

• 血液ベースのバイオマーカー は、晩発性健忘症候群 における アミロイドプラークとタウタングルの検出 で広く検証されてきた。

FTLD関連症候群におけるADバイオマーカーの臨床応用

• 前頭側頭型認知症（FTD） などの 非AD関連神経変性症候群 にも血液バイオマーカーの使用が期待される。

• 剖検研究では、FTLD関連症候群の一部にADが併存（co-pathology） していることが示されている。

• ADが主要な病理となるケースもあり、FTLD関連症候群におけるADバイオマーカーの利用は重要。

• しかし、ADの併存病理がFTLD関連症候群の症状に与える影響を調査した研究は限られている（剖検が必要なため）。

主要な血液バイオマーカー

1. リン酸化タウ217（p-tau217）

   • 高い特異性と感度 を示し、剖検確認研究でも有望なADバイオマーカー。

2. ニューロフィラメント軽鎖（NfL）

   • 非特異的な神経軸索損傷のマーカー であり、さまざまな神経疾患で有用。

3. グリア線維性酸性タンパク（GFAP）

   • アストロサイト活性化の指標 であり、アミロイド病理に関連する神経炎症 を反映。

• これらのバイオマーカーを組み合わせることで診断精度向上の可能性が研究されている。

• 血液バイオマーカーは、疾患修飾治療の適応患者の特定にも活用可能。

ADバイオマーカーの臨床利用における注意点

• 臨床背景を考慮せずにADバイオマーカーの結果を解釈すると、誤った診断につながる可能性がある。

• FTLD関連症候群では、AD以外の病理が臨床的により重要な場合がある。

• 非典型的なADやFTLD関連症候群は、アミロイド標的治療の臨床試験に含まれていないため、治療効果の確信が得られにくい。

• ADの併存病理が臨床症状にどの程度寄与するかは不明であり、AD治療がFTLD関連症候群に有効かどうかも不確か。

研究の目的と意義

• カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）神経変性疾患脳バンク では、剖検前の臨床評価と血液サンプルの収集が行われており、多様な神経変性症候群のデータを分析可能。

• FTLD関連症候群におけるADの有病率と役割を解明し、血液バイオマーカーでの検出可能性を検証。

• 12種類の神経変性症候群（AD関連・非AD関連）の患者を対象に、血漿p-tau217、NfL、GFAPを用いたADの検出能力を評価。

• アミロイド病理とタウ病理を血液バイオマーカーで検出し、複数のバイオマーカーの併用による診断精度向上の可能性を検討。

研究方法

コホート選択（Cohort Selection）

• 対象：2008年8月～2021年3月にUCSFアルツハイマー病研究センターで評価された剖検対象者（N=370）。

• 倫理承認：参加者は書面による同意を提供し、研究はUCSFの倫理審査委員会（IRB）承認済み。

• STROBEガイドライン に準拠。

• 除外基準：分類不能または非神経変性疾患（例：精神疾患）→21名除外。

• 最終コホート（N=349）：

  • 認知機能正常（CU）：16名

  • 軽度認知障害（MCI）：19名

  • 晩発性健忘型AD（LOAD, 65歳以降発症）：35名

  • 早発性健忘型AD（EOAD, 65歳以前発症）：36名

  • 語想起変異型PPA（lvPPA）：16名

  • 後部皮質萎縮（PCA）：19名

  • 大脳皮質基底症候群（CBS）：35名

  • 進行性核上性麻痺リチャードソン症候群（PSP-RS）：40名

  • 非流暢変異型PPA（nfvPPA）：21名

  • 意味変異型PPA（svPPA）：21名

  • 行動変異型前頭側頭型認知症（bvFTD）：76名

  • 筋萎縮性側索硬化症（ALS）：5名

  • レビー小体型認知症（DLB）：10名

• AD関連症候群（N=125）：MCI, LOAD, EOAD, lvPPA, PCA

• FTLD関連症候群（N=198）：CBS, PSP-RS, nfvPPA, svPPA, bvFTD, ALS

臨床評価および剖検（Clinical Assessment and Autopsy）

• 全参加者が包括的な臨床評価を受けた。

• 診断基準 に基づき、すべてのデータを用いて臨床症候群を診断。

• 病気の重症度指標：

  • Mini-Mental State Examination（MMSE）

  • Clinical Dementia Rating（CDR）+NACC FTLD

  • 標準化された神経心理学的バッテリーによる認知zスコア（Supplement 1に記載）。

• 剖検（2008年11月～2022年7月）：

  • UCSF神経変性疾患脳バンク（NDBB） により分析。

  • 神経病理診断：

    • 主病理診断（臨床症候群と最も関連するもの）

    • 寄与病理診断（症状に関連する可能性がある）

    • 偶発病理診断（症状に明確な関連なし）

  • 評価対象：ADの神経病理変化（ADNC）、FTLD、LBD（レビー小体病理）

  • ADの定義：中等度～高度のADNCが存在する場合。

神経画像（Neuroimaging）

• MRIの取得・解析 方法はSupplement 1に記載。

• 灰白質・白質萎縮の経時的変化を階層的ベイズ線形混合効果モデルで解析。

• 年間萎縮率を算出し、年齢・頭蓋内全容量を考慮した群間比較を実施。

血漿バイオマーカー（Plasma Biomarkers）

• 血液採取：

  • EDTAチューブで採取 → 遠心分離 → ポリプロピレンチューブに分注 → −80℃で保存。

  • 凍結・解凍回数ゼロ（single freeze/thaw cycle）。

  • 絶食状態の有無は記録なし。

• 測定方法：

  • p-tau217：シングル分子アレイ（SIMOA）技術を使用。

  • NfL, GFAP：市販のSIMOAキット（Neurology 2-Plex B, Quanterix）を使用。

  • Quanterix社でブラインド検査（同一アリコートで二重測定）。

  • 測定変動係数（CV）は5%未満（サンプルの経過時間と無関係）。

• 全データを解析に含めた。

統計解析（Statistical Analysis）

• 群間の臨床的特徴を比較（線形回帰・ロジスティック回帰）：

  • 年齢・性別・教育歴を共変量 に調整し、臨床重症度を比較。

  • 年齢・性別・剖検までの期間を共変量 に調整し、バイオマーカーを比較。

• 診断性能の評価：

  • ROC曲線下面積（AUC） を用い、二値化した神経病理変数をアウトカム、血漿バイオマーカーを予測因子とする回帰分析。

  • Youden指数 を用いて各バイオマーカーの最適カットオフを決定。

  • 臨床症候群ごとに診断性能を評価。

  • 複数のバイオマーカーを組み合わせたAUCをDeLong検定で比較。

• 統計ソフト：R version 4.2.1（R Foundation）。

結果

剖検対象者の臨床的特徴（Clinical Characteristics）

• 対象者：349名（男性 55%［191名］、女性 45%［158名］）。

• 平均死亡年齢：72歳（SD 11）。

• AD関連症候群（n=125）、FTLD関連症候群（n=198） に分類。

• 認知機能正常（CU; n=16） の対象者は、評価時および死亡時の平均年齢が他群より高かった。

• FTLD関連症候群 の対象者は AD関連症候群より剖検までの期間が短かった（3.1 vs 3.8年, P<.05）。

• MMSEスコアはAD関連症候群で低かったが、CDR+NACC FTLDスコアは群間差なし。

ADの病理学的分布（Neuropathological Distribution of AD）

• ADが確認された割合（N=349）：

  • AD関連症候群：88%（110/125）

  • FTLD関連症候群：23%（45/198）

  • レビー小体型認知症（DLB）：70%（7/10）

• ADが主病理として確認された割合（MCI除く AD関連症候群N=101）：91%

• ADが主病理の割合が高い症候群：

  • 語想起変異型PPA（lvPPA）：100%（16/16）

  • 早発性健忘型AD（EOAD）：94.4%（34/36）

  • 晩発性健忘型AD（LOAD）：85.7%（30/35）

  • 後部皮質萎縮（PCA）：84.2%（16/19）

• FTLD関連症候群でADが主病理だった割合：

  • 大脳皮質基底症候群（CBS）：23%（8/35）

  • 非流暢変異型PPA（nfvPPA）：10%（2/21）

  • 意味変異型PPA（svPPA）：10%（2/21）

  • 行動変異型前頭側頭型認知症（bvFTD）：5%（3/76）

  • 進行性核上性麻痺（PSP-RS）：0%（0/40）

  • 筋萎縮性側索硬化症（ALS）：0%（0/5）

• FTLD関連症候群でADが確認された場合、67%は併存病理（co-pathology）と判断。

血漿バイオマーカー濃度の分布（Plasma Biomarker Concentrations）

• p-tau217

  • AD関連症候群で高値（0.28 pg/mL vs FTLD関連 0.10 pg/mL, P<.05）。

  • 異型AD（EOAD, lvPPA, PCA）：0.33 pg/mL（最高値）。

  • FTLD関連症候群内でもAD併存ありの群が高値（0.19 pg/mL vs 0.07 pg/mL）。

  • 女性でわずかに高値（β = 0.10, P<.05）。

• NfL

  • FTLD関連症候群で高値（50 pg/mL vs AD関連 31 pg/mL, P<.05）。

• GFAP

  • AD関連症候群で高値（267 pg/mL vs FTLD関連 201 pg/mL）。

  • 女性・高齢で上昇（P<.05）。

AD神経病理検出の診断性能（Diagnostic Performance of Plasma Biomarkers）

• p-tau217の診断精度（AUC）：

  • 全体：0.95（95% CI, 0.93-0.97）

  • AD関連症候群：0.98（95% CI, 0.95-1.00）

  • FTLD関連症候群：0.89（95% CI, 0.83-0.94）

• NfLとGFAPの診断性能（p-tau217より低い）

  • NfL：AUC 0.73（95% CI, 0.68-0.78）

  • GFAP：AUC 0.75（95% CI, 0.67-0.80）

  • FTLD関連症候群では特に診断性能が低い。

• 最適なp-tau217のカットオフ値：0.125 pg/mL（Youden指数）。

血漿バイオマーカーの組み合わせによる診断性能（Plasma Biomarker Combinations）

• p-tau217単独が最も高い診断精度（AUC 0.95）。

• NfL+GFAPの組み合わせ（AUC 0.86）はp-tau217単独より劣る。

• p-tau217+NfL（AUC 0.96）は、p-tau217単独と統計的に差なし。

FTLD関連症候群におけるADの臨床的影響（Clinical Relevance of AD in FTLD-Related Syndromes）

• FTLD関連症候群でADが併存すると、認知機能がより低下。

  • MMSEスコア：−2.90（P<.05）

  • 記憶領域 zスコア：−0.64

  • 実行機能 zスコア：−0.74

  • 視空間機能 zスコア：−0.88

  • 言語機能 zスコア：影響なし（−0.26）

• MRI解析では、FTLD関連症候群のAD併存例で後部皮質萎縮が増加。

• 純粋なFTLDでは、右前側頭葉の萎縮が顕著。

Discussion

研究の主な発見（Key Findings）

• p-tau217単独が、神経変性症候群全体で最も正確にADを検出。

  • AD関連症候群だけでなく、FTLD関連症候群でも有効。

• ADの併存病理の高い有病率 により、ADバイオマーカーのみで認知症の原因を判断すると誤診や誤った病態解釈につながる可能性。

• ADを正確に検出できることは、ADの臨床的重要性を理解する機会を提供。

  • 例えば、疾患修飾治療の適応があるかどうかを検討する手助けとなる。

• ADバイオマーカー検査は、認知・行動面の懸念があるすべての患者に対して推奨。

  • ただし、臨床症状を考慮しながら結果を解釈することが重要。

• 女性の性別がp-tau217、NfL、GFAPのすべてでわずかに高い値と関連（CUコホートの過去の研究と一致）。

p-tau217の診断精度と臨床的意義（p-tau217 Diagnostic Accuracy & Clinical Relevance）

• p-tau217は、臨床表現型がADに関連しない場合でも高精度でADを検出。

• ただし、ADNCが中等度（併存病理のケース）ではp-tau217濃度が低めで診断精度もやや低下。

• FTLD関連症候群においてもp-tau217はADを検出でき、ADの存在は認知機能低下や萎縮パターンの変化と関連。

• 異なるp-tau217アッセイ（Lilly社MSDプラットフォーム vs SIMOA）でも同様の診断性能が確認された。

• AD以外の病理（レビー小体、TDP-43）のバイオマーカーが確立されれば、各病理の寄与度をより明確にできる可能性。

NfLおよびGFAPの診断性能（NfL & GFAP Diagnostic Performance）

• NfLのAD検出精度は低いが、FTLD関連症候群で高値を示すため鑑別に有用な可能性。

• GFAPはアミロイド病理と関連があるが、診断精度はp-tau217より低い。

• GFAPはAD関連症候群で高値だったが、ADの早期診断における有用性は本研究では十分検討できなかった。

研究の限界（Limitations）

1. 臨床評価と剖検の時間差があり、病理が評価時にすでに存在していたか不明。

2. 観察研究のため、選択バイアスの可能性（特に非典型AD・FTLDに特化したセンターで実施）。

3. 人種・民族の多様性が欠如。

   • 血漿バイオマーカーの人種による影響が報告されており、実臨床での再現性が必要。

4. 非AD病理のバイオマーカーが確立されておらず、比較が困難。

結論（Conclusions）

• p-tau217は、多様な神経変性疾患においてADを正確に検出できる有望なバイオマーカー。

• ADバイオマーカー検査は、認知機能障害や行動変化のある患者での使用が推奨されるが、臨床症状の評価と併用が必要。

• 今後は、非AD病理（レビー小体、TDP-43）も含めた総合的なバイオマーカー評価が求められる。

再掲になるが・・・

Sebastian, Palmqvist. 「Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care」. JAMA, 日付なし. https://doi.org/doi:10.1001/jama.2024.13855.