ノルアドレナリン
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 ノルアドレナリンの骨格式 | |
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| 臨床データ | |
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| 別名 |
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| 生理学データ | |
| 組織 | 青斑核、交感神経系、副腎髄質 |
| 標的組織 | system-wide |
| 受容体 | α1, α2, β1, β3 |
| アゴニスト | 交感神経作動薬, クロニジン, イソプロテレノール |
| 受容体拮抗薬 | 三環系抗うつ薬, 交感神経β受容体遮断薬, 抗精神病薬 |
| 前駆体 | ドーパミン |
| 生合成 | ドーパミン-β-モノオキシゲナーゼ |
| 代謝 | モノアミン酸化酵素A; COMT |
| 識別子 | |
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| CAS登録番号 | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.088 |
| 化学的および物理的データ | |
| 化学式 | C8H11NO3 |
| 分子量 | 169.180 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
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ノルアドレナリン（ドイツ語: Noradrenalin、英語: noradrenaline）は、化学式C8H11NO3のカテコールアミンにしてフェネチルアミンである。
「ノルアドレナリン」（ラテン語のad、「近く」と、ren、「腎臓」に由来）は、英国およびその他の地域でより一般的に使用されている[2]。
アメリカ合衆国ではノルエピネフリン（norepinephrine）[3]と称される。「ノルエピネフリン」という名称 （古代ギリシャ語のἐπῐ́（epí）、「上に」と、νεφρός（nephrós）、「腎臓」に由来）は、国際一般名でもある[4]。物質自体にどの名称が用いられるかにかかわらず、それを産生する、あるいはその影響を受ける体の部位はノルアドレナリン作動性と呼ばれる。
概要
[編集]シナプス伝達の間にノルアドレナリン作動性ニューロンから放出される神経伝達物質や、副腎[3]から血液に放出されるホルモンとして機能する。また、ストレス・ホルモンの一種であり、注意と衝動性 （impulsivity）が制御されている生物の脳の部分に影響する。アドレナリンと共に、この化合物は戦うか逃げるかの反応を生じさせて、心拍数を直接増加させるように交感神経系を動かし、脂肪からエネルギーを放出し、筋肉の素早さを増加させる。
ストレスの多い出来事によって動かされた多数の生理学的変化は青斑核と呼ばれる脳幹の神経核の活動で一部解き放たれる。この核は脳のほとんどのノルアドレナリン経路の起源である。 それらの神経伝達物質としてノルアドレナリンを使用するニューロンは両側性に、 他の投射中の大脳皮質への異なった経路に沿った青斑、辺縁系、および脊椎から投射する。
シナプスでは、それはアルファとベータ両方のアドレナリン受容体に影響する。
新しい知識が長期記憶として貯蔵される際、ノルアドレナリンなどの脳内化学物質が必要になる[5]。
カテコールアミンの一種である有機化合物であり、脳や体においてホルモン、神経伝達物質、神経調節物質として機能する。
ノルアドレナリンの一般的な機能は、脳と体を活動態勢に備えさせることである。ノルアドレナリンの放出量は睡眠中に最も低く、覚醒時には上昇し、ストレスや危険にさらされた状況では、いわゆる闘争・逃走反応において、はるかに高いレベルに達する。脳内では、ノルアドレナリンは覚醒と注意力を高め、警戒心を促し、記憶の形成と想起を強化し、注意を集中させる。また、落ち着きのなさや不安を増大させる。体の他の部位では、ノルアドレナリンは心拍数と血圧を上昇させ、エネルギー貯蔵庫からのグルコースの放出を引き起こし、骨格筋への血流を増加させ、消化管への血流を減少させ、膀胱の排尿や消化管の運動を抑制する。
脳内では、ノルアドレナリンは、小さくても他の脳領域に強力な影響を及ぼす神経核で生成される。これらの核の中で最も重要なのは、橋にある青斑核である。脳の外では、ノルアドレナリンは、脊髄の近くや腹部にある交感神経節、および皮膚にあるメルケル細胞によって神経伝達物質として用いられる。また、副腎から血流へ直接放出されることもある。どのように、どこから放出されるかにかかわらず、ノルアドレナリンは細胞表面にあるアドレナリン受容体に結合して活性化することで、標的細胞に作用する。
医学的に重要なさまざまな薬剤は、ノルアドレナリン系の作用を変化させることで効果を発揮する。ノルアドレナリン自体は、重度の低血圧の治療薬として注射剤として広く使用されている。興奮剤は、しばしばノルアドレナリンの作用を増強・促進したり、あるいはアゴニストとして作用したりする。コカインやメチルフェニデートといった薬剤は、SNRI系に属する一部の抗うつ薬と同様に、ノルアドレナリンの再取り込み阻害薬として作用する。興奮剤系において特に注目すべき薬剤の一つはアンフェタミンであり、これはドーパミンおよびノルアドレナリンのアナログ、再取り込み阻害剤として作用するほか、シナプス内の輸送体を逆転させることで、神経系全体におけるカテコールアミンシグナル伝達の量を増加させる作用を持つ。β遮断薬は、βアドレナリン受容体を遮断することでノルアドレナリンの作用の一部を拮抗させ、緑内障、片頭痛、および様々な心血管疾患の治療に用いられることがある。β1受容体はエピネフリンを優先的に結合し、ノルアドレナリンも程度は低いものの結合し、心筋細胞において正の収縮力増強作用や弛緩力増強作用などの細胞レベルでの作用を媒介する。β遮断薬は、心筋細胞の酸素需要を低下させることで心保護作用を発揮する。これは、収縮期における収縮力の低下（負の収縮力作用）および拡張期における弛緩速度の低下（負の弛緩力作用）を通じて達成され、その結果、心筋のエネルギー需要が減少する。これは、心筋への酸素供給が不十分な状態を伴う心血管疾患の治療に有用である。α遮断薬は、αアドレナリン受容体に対するノルアドレナリンの作用を拮抗させるもので、高血圧や精神疾患の治療に時折用いられる。α-2作動薬は、鎮静作用や降圧作用を持つことが多く、手術時の麻酔増強剤として、また薬物やアルコール依存症alcohol dependenceの治療に一般的に用いられる。理由はまだ明らかではないが、グアンファシンなどの一部のα-2作動薬は、不安障害やADHDの治療にも有効であることが示されている。多くの重要な精神科用薬は、脳内のノルアドレナリン系に強力な作用を及ぼし、有益あるいは有害となる効果をもたらす。
構造
[編集]ノルアドレナリンはカテコールアミンであり、フェネチルアミンでもある[6]。その構造はエピネフリンと異なり、エピネフリンでは窒素にメチル基が結合しているのに対し、ノルアドレナリンではそのメチル基が水素原子に置き換わっている点のみが異なる[6]。接頭語nor-は、「normal（正常）」という単語の略語に由来し、脱メチル化された化合物を示すために用いられる[7]。ノルアドレナリンは、カテコール基（メタ・パラ位置に2つのヒドロキシル基が隣接するベンゼン環）と、ベンジル位置に結合したヒドロキシル基からなるエチルアミン側鎖で構成されている[8][9]。
合体合成
[編集]ノルアドレナリンはアミノ酸チロシンから一連の酵素反応を経て合成される。最初のレボドパ (L-DOPA) への酸化の後に神経伝達物質ドーパミンへの脱炭酸が続き、ドーパミン-β-モノオキシゲナーゼによりノルアドレナリンへ酸化される。さらにノルアドレナリンはアドレナリンへメチル化できる。
生化学的メカニズム
[編集]生合成
[編集]
ノルアドレナリンは、交感神経系の副腎髄質および後交感神経節ニューロンにおいて、一連の酵素反応を経てアミノ酸であるチロシンから合成される。一方、脳内で神経伝達物質として機能するノルアドレナリンは、脳幹の橋に位置する青斑核で生成される[13]。チロシンからドーパミンへの変換は主に細胞質内で起こるが、ドーパミンβ-モノオキシゲナーゼによるドーパミンからノルアドレナリンへの変換は、主に神経伝達物質小胞の内部で起こる[14]。その代謝経路は以下の通りである。
したがって、ノルアドレナリンの直接の前駆体はドーパミンであり、これは必須アミノ酸であるフェニルアラニンまたは非必須アミノ酸であるチロシンから間接的に合成される[14]。これらのアミノ酸はほぼすべてのタンパク質に含まれており、そのためタンパク質を含む食品の摂取によって供給されるが、中でもチロシンが最も一般的である。
フェニルアラニンは、酵素フェニルアラニンヒドロキシラーゼによって、分子状酸素（O2）およびテトラヒドロビオプテリンを補因子として、チロシンに変換される。チロシンは、酵素チロシンヒドロキシラーゼによって、テトラヒドロビオプテリン、O2、そしておそらく鉄（II）イオン（Fe2+）を補因子として、L-DOPAに変換される[14]。チロシンからL-DOPAへの変換は、チロシンの類似体であるメチロシンによって阻害される。L-DOPAは、ピリドキサールリン酸を補因子として、酵素芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（DOPA脱炭酸酵素としても知られる）によってドーパミンに変換される[14]。その後、ドーパミンは酵素ドーパミンβ-モノオキシゲナーゼ（旧称ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ）によって、O2およびアスコルビン酸を補因子として、ノルアドレナリンに変換される[14]。
ノルアドレナリン自体は、S-アデノシル-L-メチオニンを補因子として、酵素フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼによってエピネフリンへとさらに変換される[14]。
劣化
[編集]哺乳類において、ノルアドレナリンは急速に様々な代謝物へと分解される。分解の初期段階は、モノアミン酸化酵素（主にモノアミン酸化酵素A）またはCOMTのいずれかの酵素によって触媒される[15]。そこから、分解は様々な経路を経て進行する。主な最終生成物はバニリルマンデル酸か、MHPGの抱合体であり、いずれも生物学的に不活性であると考えられており、尿中に排泄される[16]。
機能
[編集]細胞への影響
[編集]| アドレナリン | 受容体 | 型 | 作用機序 |
|---|---|---|---|
| アルファ | α1 | Gq-Gタンパク質共役受容体 | ホスホリパーゼCを活性化することで、 |
| α2 | Gi/Go-Gタンパク質共役受容体 | アデニル酸シクラーゼを阻害することで、
cAMPを減少させる。 | |
| ベータ | β1 | Gs-Gタンパク質共役受容体 | アデニル酸シクラーゼを活性化させることで、
cAMPを増加させる。 |
| β2 | |||
| β3 |
他の多くの生物活性物質と同様、ノルアドレナリンは細胞表面にある受容体に結合し、これを活性化することでその作用を発揮する。ノルアドレナリン受容体には、αアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体という2つの大きなファミリーが同定されている[16]。α受容体はサブタイプα1とα2に、β受容体はサブタイプβ1アドレナリン受容体、β2、およびβ3に分類される[16]。これらはすべてGタンパク質共役受容体として機能しており、複雑なセカンドメッセンジャー系を介して作用を及ぼす[16]。α2受容体は通常、抑制作用を持つが、その多くはシナプス前（すなわち、ノルアドレナリンを放出する細胞の表面）に位置しているため、α2受容体の活性化による正味の効果は、多くの場合、ノルアドレナリンの放出量の減少となる[16]。α1受容体および3種類のβ受容体すべては、通常、興奮作用を持つ[16]。
貯蔵、放出、再吸収
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脳内において、ノルアドレナリンは神経伝達物質および神経調節物質として機能し、すべてのモノアミン系神経伝達物質に共通する一連のメカニズムによって制御されている[18]。合成後、ノルアドレナリンは小胞性モノアミン輸送体（VMAT）によって細胞質からシナプス小胞へと輸送される[19]。VMATはレセルピンによって阻害され、神経伝達物質の貯蔵量が減少する。ノルアドレナリンは、通常、活動電位によってエキソサイトーシスと呼ばれる過程を通じて小胞の内容物がシナプス間隙に直接放出されるまで、これらの小胞内に貯蔵される[16]。
シナプス内に到達すると、ノルアドレナリンは受容体に結合し、それを活性化させる。活動電位が発生した後、ノルアドレナリン分子は受容体から素早く解離する。その後、主にノルエピネフリン輸送体（NET）によって媒介される再取り込みを経て、シナプス前細胞へと再吸収される[20]。細胞質に戻ったノルアドレナリンは、モノアミン酸化酵素によって分解されるか、あるいはVMATによって小胞に再封入され、将来の放出に備える[19]。
交感神経系
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ノルアドレナリンは、交感神経系が使用する主要な神経伝達物質である。交感神経系は、脊髄の隣に位置する約20個の交感神経連鎖節と、胸部および腹部に位置する一連の前脊椎神経節から構成されている[21]。これらの交感神経節は、目、唾液腺、心臓、肺、肝臓、胆嚢、胃、腸、腎臓、膀胱、生殖器、筋肉、皮膚、副腎など、数多くの臓器とつながっている[21]。副腎に対する交感神経の活性化により、副腎髄質と呼ばれる部分がノルアドレナリン（およびエピネフリン）を血流中に放出する。そこから、ホルモンとして機能し、さらに多種多様な組織へと到達する[21]。
大まかに言えば、ノルアドレナリンが各標的臓器に及ぼす影響は、その状態を、活発な身体の動きに適したものへと変化させることであり、多くの場合、エネルギー消費の増加や摩耗の増大を代償として伴う[22]。これに対し、アセチルコリンを介した副交感神経系の作用は、ほぼ同じ臓器群を休息、回復、および食物の消化に適した状態へと変化させ、通常、エネルギー消費の面ではより負担が少ない[22]。
ノルアドレナリンの交感神経作用には、次のようなものがある：
- 目においては、涙の分泌が増加し、目が潤う[23]ほか、虹彩拡張筋の収縮による瞳孔の拡大が見られる。
- 心臓においては、送り出される血液量が増加する[24]。
- 褐色脂肪組織においては、体温を発生させるためのカロリー消費が増加する（熱産生）[25]。
- 免疫系に対する多岐にわたる影響。交感神経系は免疫系と脳との間の主要な相互作用経路であり、胸腺、脾臓、リンパ節など、いくつかの構成要素が交感神経の入力を受けている。しかし、その影響は複雑であり、一部の免疫プロセスが活性化される一方で、他のプロセスは抑制される[26]。
- 動脈では、血管の収縮により血圧が上昇する[27]。
- 腎臓では、レニンの放出と、血流中のナトリウムの保持が起こる[28]。
- 肝臓では、食後のグリコーゲン分解、あるいは最近食事を摂取していない場合の糖新生により、グルコースの産生が増加する[28]。グルコースは、ほとんどの状況において体内の主要なエネルギー源である。
- 膵臓では、グルカゴンの放出が増加する。このホルモンの主な作用は、肝臓によるグルコース産生を増加させることである[28]。
- 骨格筋では、グルコースの取り込みが増加する[28]。
- 脂肪組織（すなわち脂肪細胞）では、脂肪分解が増加する。つまり、脂肪が筋肉や他の組織によって直接エネルギー源として利用可能な物質へと変換される[28]。
- 胃や腸では、消化活動が低下する。これは、ノルアドレナリンが腸管神経系に対して全般的に抑制作用を及ぼすことに起因し、その結果、胃腸の運動、血流、および消化物質の分泌が減少する[29]。
ノルアドレナリンとATPは、交感神経の共伝達物質である。エンドカンナビノイドであるアナンダミドと、カンナビノイドであるWIN 55,212-2は、交感神経刺激に対する全体的な反応を変化させることが判明しており、これはシナプス前カンナビノイド受容体タイプ1が交感神経抑制作用を媒介していることを示唆している。したがって、カンナビノイドは交感神経神経伝達のノルアドレナリン作動性およびプリン作動性の両方の成分を抑制することができる[30]。
中枢神経系
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脳内のノルアドレナリン作動性ニューロンは神経伝達物質系を形成しており、これが活性化されると、脳の広範囲に影響を及ぼす。その影響は、覚醒状態、覚醒度、そして行動への準備態勢として現れる。
ノルアドレナリン作動性ニューロン（すなわち、主要な神経伝達物質としてノルアドレナリンを用いるニューロン）は、その数は比較的少なく、細胞体は脳内の比較的狭い領域に限定されているが、他の多くの脳領域へ投射を送り、標的領域に強力な影響を及ぼす。これらのノルアドレナリン作動性細胞群は、1964年にアニカ・ダールストロームとキェル・フクセによって初めて地図化され、彼らはこれらに「A」（「アミン作動性」の略）で始まるラベルを割り当てた[31]。彼らの分類法では、A1からA7の領域には神経伝達物質のノルアドレナリンが含まれる（A8からA14にはドーパミンが含まれる）。ノルアドレナリン作動性細胞群A1は延髄の後腹外側部に位置し、体液代謝の制御に関与している[32]。ノルアドレナリン作動性細胞群A2は、孤束核と呼ばれる脳幹領域に位置する。これらの細胞は、摂食の制御やストレスへの反応など、様々な反応に関与していると考えられている[33]。ノルアドレナリン作動性細胞群A5およびノルアドレナリン作動性細胞群A7は、主に脊髄へ投射している[34]。
脳内におけるノルアドレナリンの最も重要な供給源は青斑核であり、ここにはノルアドレナリン作動性細胞群A6が含まれ、ノルアドレナリン作動性細胞群A4に隣接している。青斑核は絶対的な規模としては非常に小さく、霊長類では約15,000個のニューロンを有すると推定されており、これは脳全体のニューロンの100万分の1にも満たないが、脳の主要な部位すべておよび脊髄へと投射を送っている[35]。
青斑核の活動レベルは、概して覚醒度や反応速度と相関している。睡眠中は青斑核の活動が低く、レム睡眠（夢を見る状態）では事実上ゼロまで低下する[36]。覚醒時には基礎レベルで活動しているが、注意を引くような刺激が与えられると一時的に増加する。痛み、呼吸困難、膀胱の膨満感、暑さや寒さといった不快な刺激は、より大きな増加をもたらす。激しい恐怖や激しい痛みといった極めて不快な状態は、非常に高いレベルの青斑核活動と関連している[35]。
青斑核から放出されるノルアドレナリンは、いくつかの点で脳機能に影響を及ぼす。それは感覚入力の処理を促進し、注意力を高め、長期記憶と作業記憶の両方の形成および想起を促進し、前頭前野やその他の領域の活動パターンを変化させることで、脳が入力に反応する能力を高める[37]。覚醒レベルの制御は極めて強力であり、薬物による青斑核の抑制は強力な鎮静作用をもたらす[36]。
脳内の青斑核（ロカス・コエレウス）を活性化させる状況と、末梢の交感神経系を活性化させる状況との間には大きな類似点がある。すなわち、青斑核は本質的に脳を行動に向けて動員し、交感神経系は身体を行動に向けて動員する。この類似性は、両者が同程度の割合で同じ脳構造、特に巨大細胞網様核と呼ばれる脳幹の一部によって制御されていることに起因すると考えられている[35]。
皮膚
[編集]ノルアドレナリンは、体性感覚系の一部であるメルケル細胞によっても産生され、これによって求心性神経線維が活性化される[38]。
薬理
[編集]多くの重要な薬剤は、脳や体内のノルアドレナリン系と相互作用することでその作用を発揮する。その用途には、心血管系の疾患、ショック、および様々な精神疾患の治療が含まれる。これらの薬剤は、交感神経系から放出されるノルアドレナリンの作用の少なくとも一部を模倣または増強する交感神経刺激薬と、対照的にその作用の少なくとも一部を遮断する交感神経遮断薬に分類される[39]。これらはいずれも、どの作用が増強または遮断されるかによって用途が多岐にわたる大きなグループである[39]。
ノルアドレナリン自体は交感神経刺激薬に分類される。静脈内投与により心拍数と収縮力を高め、血管を収縮させるその作用は、重度の低血圧を伴う救急医療において非常に有用である[39]。アメリカでの敗血症を克服キャンペーンは、輸液療法に反応しない敗血症性ショックの治療において、ノルアドレナリンを第一選択薬として推奨しており、これにバソプレシンおよびエピネフリンを併用する。ドーパミンの使用は、厳格に選別された患者に限定される[40]。
拮抗薬
[編集]ベータ遮断薬
[編集]これらは、βアドレナリン受容体の作用を阻害する一方で、α受容体にはほとんど、あるいは全く影響を与えない交感神経遮断薬である。これらは高血圧、心房細動、うっ血性心不全の治療に用いられることがあるが、最近の総説では、これらの目的には通常、他の種類の薬剤の方が優れているとの結論が出されている[41][42] 。ただし、狭心症やマルファン症候群など、他の心血管疾患に対しては、β遮断薬が有効な選択肢となり得る[43]。[3] また、緑内障の治療にも広く用いられており、最も一般的なのは点眼薬の形態である[44]。[4] 不安症状や振戦を軽減する効果があるため、芸能人、講演者、アスリートなどがパフォーマンス不安を軽減するために使用することもあるが、その目的での医学的承認は得ておらず、国際オリンピック委員会によって禁止されている[45][46]。
しかし、ベータ遮断薬の有用性は、心拍数の低下、血圧の低下、喘息、反応性低血糖など、さまざまな重篤な副作用によって制限されている[44]。これらの副作用は、糖尿病患者において特に重篤になりうる[41]。
アルファ遮断薬
[編集]これらは、アドレナリン性α受容体の作用を遮断する一方で、β受容体にはほとんど、あるいは全く影響を与えない交感神経遮断薬である[47]。しかし、このグループに属する薬剤は、主にα-1受容体、α-2受容体、あるいはその両方を遮断するかによって、その作用が大きく異なる。本記事の他の箇所で述べられているように、α-2受容体はノルアドレナリン放出ニューロン自体に多く存在し、それらに対して抑制作用を持つ。したがって、α-2受容体を遮断すると、通常はノルアドレナリンの放出が増加する[47]。アルファ-1受容体は通常、標的細胞上に存在し、それらに対して興奮性作用を持つ。したがって、アルファ-1受容体を遮断すると、通常、ノルアドレナリンの作用の一部が阻害されることになる[47]。フェントラミンのような、両方の受容体に作用する薬剤は、これら両方の作用が複雑に組み合わさった効果をもたらすことがある。多くの場合、「アルファ遮断薬」という用語が限定なしに使われるときは、選択的アルファ-1拮抗薬を指す。
選択的α-1遮断薬には様々な用途がある。その作用の一つとして前立腺の平滑筋の収縮を抑制するため、前立腺肥大症の症状の治療によく用いられる[48]。また、α遮断薬は腎結石の排出を助ける可能性もある[49]。中枢神経系への作用により、全般性不安障害、パニック障害、および心的外傷後ストレス障害の治療にも有用である[50]。しかし、血圧低下など、重大な副作用を伴う可能性がある[47]。
一部の抗うつ薬は、部分的に選択的α-2遮断薬として作用するが、このクラスで最もよく知られている薬はヨヒンビンであり、これはアフリカのヨヒンベの木の樹皮から抽出される[51]。 ヨヒンビンは男性の性機能増強剤として作用するが、その目的での有用性は、不安や不眠などの深刻な副作用によって制限されている[51]。過剰摂取は、血圧の危険な上昇を引き起こす可能性がある[51]。ヨヒンビンは多くの国で禁止されているが、米国では化学合成ではなく植物から抽出されるため、市販薬として栄養補助食品として販売されている[52]。
アルファ2受容体作動薬
[編集]これらは、α-2受容体を活性化するか、その作用を増強する交感神経刺激薬である[53]。α-2受容体は抑制性であり、その多くはノルアドレナリン放出細胞のシナプス前部に位置しているため、これらの薬剤の全体的な作用は通常、ノルアドレナリンの放出量を減少させることとなる[53]。このグループに属し、脳内へ移行可能な薬剤は、青斑核に対する抑制作用により、しばしば強い鎮静作用を示す[53]。例えば、クロニジンやグアンファシンは、不安障害や不眠症の治療に用いられるほか、手術を受ける患者に対する麻酔前投薬としても使用される[54]。このグループに属する別の薬剤であるキシラジンも強力な鎮静剤であり、獣医外科における全身麻酔としてケタミンと併用されることが多い。米国では、ヒトへの使用は承認されていない[55]。
興奮剤と抗うつ剤
[編集]これらは、主な作用が異なる神経伝達物質系を介して発揮されると考えられている薬剤である（覚醒剤の場合はドーパミン、抗うつ薬の場合はセロトニン）。しかし、その多くは脳内のノルアドレナリン濃度も上昇させる[56]。例えば、アンフェタミンは、ドーパミンだけでなくノルアドレナリンの放出も増加させる覚醒剤である[57]。モノアミン酸化酵素A阻害薬（MAO-A）は、セロトニンやドーパミンと同様にノルアドレナリンの代謝分解を阻害する抗うつ薬である[58]。場合によっては、ノルアドレナリンを介した作用と、他の神経伝達物質に関連する作用とを区別することが難しいこともある。
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬
[編集]
ノルアドレナリン系における変化は憂うつに関係する。SNRIは、脳内のシナプス後細胞で、利用可能なセロトニンとノルアドレナリンの量を増加させることによって、うつを治療する。最近はノルアドレナリン自己受容体がドーパミンも再取り込みするかもしれないといういくつかの証拠[要出典]があり、これはSNRIがドーパミン伝達をも増加させるかもしれないことを意味する。
一部の他の抗うつ薬[注釈 1]もまた、ノルアドレナリンに影響する。いくつかの場合、他の神経伝達物質に影響しない[注釈 2]。
疾病と障害
[編集]脳や体内のノルアドレナリン系の機能障害が関与する重要な医学的問題は数多く存在する。
交感神経系の過剰活性化
[編集]交感神経系の過剰活性化は、それ自体が確立された疾患ではないが、多くの疾患の一要素であり、また交感神経刺激薬の服用による可能性のある結果でもある。これには、痛みや不快感、動悸、血圧上昇、発汗、不安感、頭痛、顔面蒼白、血糖値の低下など、特徴的な一連の症状が現れる。交感神経の活動が長期間亢進すると、体重減少やその他のストレスに関連する身体の変化を引き起こす可能性がある。
交感神経の過剰活性化を引き起こす可能性のある疾患には、重度の脳損傷[59]、脊髄損傷[60]、心不全[61]、高血圧[62]、腎臓病[63]、およびさまざまな種類のストレスが含まれる。
褐色細胞腫は、副腎髄質に発生する稀な腫瘍であり、遺伝的要因または特定の種類のがんによって引き起こされる。その結果、血流中に放出されるノルアドレナリンとアドレナリンの量が急激に増加する。最も顕著な症状は交感神経の過剰活性化によるもので、特に致命的なレベルに達する可能性のある血圧の上昇が含まれる。最も効果的な治療法は、腫瘍の外科的切除である。
ストレス
[編集]ストレスとは、生理学者の定義によれば、身体とその機能の安定性を脅かすあらゆる状況を指す[64]。ストレスは身体のさまざまなシステムに影響を及ぼすが、最も一貫して活性化されるのは、視床下部・下垂体・副腎系と、交感神経系および脳内の青斑核を中心とするシステムを含むノルアドレナリン系である[64]。多くの種類のストレス因子はノルアドレナリン系の活動増加を引き起こし、それによって脳と身体は脅威に対処するために動員される[64]。慢性ストレスは、長期間続くと、身体の多くの部分に損傷を与える可能性がある。その損傷の大部分は、持続的なノルアドレナリン放出の影響によるものである。これは、ノルアドレナリンが、維持、再生、生殖から資源を奪い、能動的な運動に必要なシステムへと向かわせるという一般的な機能を持つためである。その結果として、（小児における）成長の遅延、不眠、性欲減退、胃腸障害、抵抗力の低下、傷の治癒遅延、うつ病、および依存症への感受性亢進などが生じうる[64]。
注意欠如・多動性障害（ADHD）
[編集]注意欠如・多動性障害は、注意力、多動性、衝動性に関する問題を含む神経発達障害である[65]。最も一般的な治療法は、メチルフェニデート（リタリン）などの刺激剤を用いるもので、その主な作用は脳内のドーパミン濃度を上昇させることにある。しかし、このグループの薬剤は一般的に脳内のノルアドレナリン濃度も上昇させるため、これらの作用が臨床的価値に関与しているかどうかを判断することは困難であった。また、多くのADHD患者において、ノルアドレナリンの代謝異常に関連する