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2,5-Hexanedione

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2,5-Hexanedione
Image illustrative de l’article 2,5-Hexanedione
Identification
Nom UICPA Hexane-2,5-dione
Synonymes

acétonylacétone, 1,2-diacétyléthane, α,β-diacétyléthane, diacétonyle, 2,5-diketohexane, 2,5-dioxohexane, 2,5-hexandione
No CAS 110-13-4
No ECHA 100.003.400
PubChem 8035
SMILES
CC(=O)CCC(=O)C
PubChem, vue 3D
InChI
InChI : vue 3D
InChI=InChI=1S/C6H10O2/c1-5(7)3-4-6(2)8/h3-4H2,1-2H3
InChIKey :
OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N
Apparence liquide incolore à légèrement ambré, odeur aromatique douce
Propriétés chimiques
Formule C₆H₁₀O₂
Propriétés physiques
T° ébullition 191 °C
Solubilité Miscible dans l'eau en toutes proportions (≥ 100 mg/mL à 22 °C), miscible à l'éthanol et à l'éther diéthylique.
Point d’éclair 79 °C
Précautions
SGH
SGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotiqueSGH08 : Sensibilisant, mutagène, cancérogène, reprotoxique
H302, H315, H319, H361f et H373
H302 : Nocif en cas d'ingestion
H315 : Provoque une irritation cutanée
H319 : Provoque une sévère irritation des yeux
H361f : Susceptible de nuire à la fertilité.
H373 : Risque présumé d'effets graves pour les organes (indiquer tous les organes affectés, s'ils sont connus) à la suite d'expositions répétées ou d'une exposition prolongée (indiquer la voie d'exposition s'il est formellement prouvé qu'aucune autre voie d'exposition ne conduit au même danger)
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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La 2,5-hexanedione (C6H10O2), souvent abrégée 2,5 HD et également appelée hexane-2,5-dione, est une dicétone aliphatique portant le numéro CAS 110-13-4[1]. C'est un liquide incolore à légèrement ambré[1], dont le point d'ébullition se situe autour de 191 °C[2] et la densité autour de 0,97 g/cm³ à 20 °C[3].

Chez l'Homme, il s'agit d'un métabolite toxique du n-hexane et de la 2-hexanone (méthyl-n-butyl-cétone)[4], deux solvants industriels largement utilisés dont il constitue le principal produit d'oxydation hépatique via les cytochromes P450[5],[6].

Neurotoxicité et reprotoxicité

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Au plan de la neurotoxicité, la 2,5-hexanedione agit en se liant aux groupements ε-aminés de la lysine des protéines axonales[7], perturbant le transport axonal et provoquant à terme une dégénérescence du système nerveux débutant par les portions distales des axones les plus longs et les plus larges[8].

Chez l'Homme, les premiers symptômes sont des fourmillements et des crampes dans les bras et les jambes, suivis d'une faiblesse musculaire générale, souvent accompagnés d'une perte de coordination et des problèmes de vision. Ce tableau clinique correspond à ce qui est observé expérimentalement chez l'animal, où l'exposition provoque une dégénérescence similaire du système nerveux périphérique, et, dans les cas les plus sévères, du système nerveux central, toujours selon ce même schéma de dégénérescence distale des axones les plus longs et les plus larges[9].

La 2.5 hexanedione est également reprotoxique. L'agence californienne de protection de l'environnement (OEHHA) l'a inscrite, depuis le 4 décembre 2015, sur la liste des substances causant une toxicité pour la reproduction masculine. Chez le rat, son administration provoque une atrophie testiculaire marquée, avec des testicules pouvant peser jusqu'à trois fois moins que chez les animaux témoins, la cellule de Sertoli constituant la cible cellulaire principale de cette toxicité. Cette atteinte s'avère persistante : une perte quasi totale de la spermatogenèse a été observée jusqu'à 75 semaines après l'arrêt de l'exposition[10].

Historique et suivi biologique

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C'est au tournant des années 1960 et 1970 que des cliniciens japonais et italiens décrivèrent les premiers cas de neuropathie frappant des travailleurs de l'industrie de la chaussure et de la maroquinerie[11],[12]. Dans ces ateliers souvent mal ventilés, la colle utilisée pour assembler cuirs et semelles libérait du n-hexane, dont l'organisme des ouvriers exposés transformait une partie, par l'action des enzymes hépatiques, en 2,5-hexanedione. Les premiers symptômes suivaient toujours le même schéma : des fourmillements et des engourdissements débutant aux extrémités des mains et des pieds[12].

Une étude menée dans une imprimerie a ensuite révélé que, sur cinquante-six ouvriers exposés au n-hexane utilisé comme solvant de nettoyage, vingt présentaient une neuropathie symptomatique et vingt-six supplémentaires une atteinte sans signe clinique, décelable uniquement par des tests électrophysiologiques[13].

Dans le contexte professionnel, la mesure directe de la 2,5-hexanedione dans les urines des travailleurs exposés s'est imposée comme l'outil de référence pour quantifier une exposition au n-hexane, bien avant que les mécanismes moléculaires ne soient pleinement élucidés[14]. Le dosage s'effectue en fin de poste et de semaine de travail, sur la 2,5-hexanedione libre ou totale, cette dernière étant obtenue par une hydrolyse acide poussée qui convertit également ses précurseurs métaboliques, le 4,5-dihydroxy-2-hexanone et le 5-hydroxy-2-hexanone, en 2,5-hexanedione mesurable[15].

Cette mesure permet de repérer les travailleurs les plus exposés et de déclencher, le cas échéant, des mesures de prévention, sans que le respect des valeurs de référence en vigueur — comme la valeur limite d'exposition professionnelle française pour le n-hexane, actuellement fixée à 20 ppm sur huit heures — ne garantisse pour autant une absence totale de risque pour son métabolite urinaire. L'INRS (dont les données de référence concernent le n-hexane lui-même plutôt que la 2,5-hexanedione qui n'est jamais manipulée en tant que telle en milieu industriel) rapporte en effet des effets électromyographiques sans aucun signe clinique associé, dès environ 100 ppm, soit cinq fois la VLEP réglementaire, et souligne que cette neurotoxicité, peu marquée lors d'expositions intermittentes, s'installe progressivement au fil d'expositions répétées plutôt qu'au-delà d'un seuil strict[16].

Mécanisme d'action

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La 2,5-hexanedione réagit avec les résidus de lysine dans les protéines axonales par formation de base de Schiff suivie d'une cyclisation pour donner des pyrroles, chaque cycle résultant de la condensation de deux molécules de diketone sur un même résidu lysine. L'oxydation de ces résidus pyrroliques (autoxydation) provoque alors une réticulation et une dénaturation des protéines, ce qui perturbe le transport lent des neurofilaments et endommage les cellules nerveuses[17]. Ce trouble du transport se traduit paradoxalement par une accélération du flux de neurofilaments dans les segments proximaux de l'axone, où leur nombre chute jusqu'à un tiers de la valeur normale, entraînant un amincissement du calibre axonal[18].

L'accumulation progressive de neurofilaments réticulés se traduit, au niveau distal des axones les plus longs, par des gonflements axonaux situés juste avant les noeuds de Ranvier[19].

Ces gonflements caractéristiques sont considérés comme la signature histopathologique de la neuropathie aux γ-dicétones[20]. En microscopie électronique, ils apparaissent remplis de masses désorganisées de neurofilaments de 10 nanomètres disposées en tourbillons selon des plans variés, tandis que les autres organites axonaux, mitochondries, microtubules, réticulum endoplasmique lisse, se trouvent raréfiés ou repoussés en périphérie[21].

Notes et références

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  1. 1 2 (en) PubChem, « 2,5-Hexanedione », sur pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le ).
  2. ↑ (en) NIST Office of Data and Informatics, « 2,5-Hexanedione », sur webbook.nist.gov (consulté le ).
  3. ↑ (en) PubChem, « 2,5-Hexanedione », sur pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le ).
  4. ↑ (en) ATSDR, Toxicological Profile for 2-Hexanone (lire en ligne).
  5. ↑ M. M. Iba, J. Fung et F. J. Gonzalez, « Functional Cyp2e1 is required for substantial in vivo formation of 2,5-hexanedione from n-hexane in the mouse », Archives of Toxicology, vol. 74, no 10,‎ , p. 582–586 (ISSN 0340-5761, PMID 11201664, DOI 10.1007/s002040000182, lire en ligne, consulté le ).
  6. ↑ « Hexane, n- (PIM 368) », sur inchem.org (consulté le ).
  7. ↑ William M. Valentine, « Toxic Peripheral Neuropathies: Agents and Mechanisms », Toxicologic Pathology, vol. 48, no 1,‎ , p. 152–173 (ISSN 1533-1601, PMID 31181992, PMCID 6901819, DOI 10.1177/0192623319854326, lire en ligne, consulté le ).
  8. ↑ D. G. Graham, D. C. Anthony, G. Szakál-Quin et M. R. Gottfried, « Covalent crosslinking of neurofilaments in the pathogenesis of n-hexane neuropathy », Neurotoxicology, vol. 6, no 4,‎ , p. 55–63 (ISSN 0161-813X, PMID 3937075, lire en ligne, consulté le ).
  9. ↑ (en) William M. Valentine, « Toxic Peripheral Neuropathies: Agents and Mechanisms », Toxicologic Pathology, SAGE Publications Inc, vol. 48, no 1,‎ , p. 152–173 (ISSN 0192-6233, PMID 31181992, PMCID 6901819, DOI 10.1177/0192623319854326, lire en ligne, consulté le ).
  10. ↑ K. Boekelheide et S. J. Hall, « 2,5-hexanedione exposure in the rat results in long-term testicular atrophy despite the presence of residual spermatogonia », Journal of Andrology, vol. 12, no 1,‎ , p. 18–26 (ISSN 0196-3635, PMID 2010348, lire en ligne, consulté le ).
  11. ↑ (en) Yasuhiro Yamamura, « n‐Hexane Polyneuropathy† », Psychiatry and Clinical Neurosciences, vol. 23, no 1,‎ , p. 45–57 (ISSN 1323-1316 et 1440-1819, DOI 10.1111/j.1440-1819.1969.tb01441.x, lire en ligne, consulté le ).
  12. 1 2 (en) N Rizzuto, H Terzian et S Galiazzo-Rizzuto, « Toxic polyneuropathies in Italy due to leather cement poisoning in shoe industries », Journal of the Neurological Sciences, vol. 31, no 3,‎ , p. 343–354 (DOI 10.1016/0022-510X(77)90213-1, lire en ligne, consulté le ).
  13. ↑ (en) C M Chang, C W Yu, K Y Fong et S Y Leung, « N-hexane neuropathy in offset printers. », Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, vol. 56, no 5,‎ , p. 538–542 (ISSN 0022-3050, PMID 8505647, PMCID 1015015, DOI 10.1136/jnnp.56.5.538, lire en ligne, consulté le ).
  14. ↑ (en) Antonio Cardona, Dolores Marhuenda, Juan Martí et Francesco Brugnone, « Biological monitoring of occupational exposure ton-hexane by measurement of urinary 2,5-hexanedione », International Archives of Occupational and Environmental Health, vol. 65, no 1,‎ , p. 71–74 (ISSN 0340-0131 et 1432-1246, DOI 10.1007/BF00586062, lire en ligne, consulté le ).
  15. ↑ « n-Hexane (110-54-3) / 2,5-Hexanedione urinaire - Biotox - INRS », sur inrs.fr (consulté le ).
  16. ↑ « Hexane (FT 113). Généralités - Fiche toxicologique - INRS », INRS, Fiche toxicologique n° 113 "Hexane" (relative au n-hexane, molécule mère dont la 2,5-hexanedione est le principal métabolite urinaire), édition octobre 2019, sur inrs.fr (consulté le ).
  17. ↑ Wolfgang Dekant et Spiridon Vamvakas, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Weinheim, Wiley-VCH, , « Toxicology », p. 23.
  18. ↑ Salvatore Monaco, Lucila Autilio-Gambetti, Raymond J. Lasek et Michael J. Katz, « Experimental Increase of Neurofilament Transport Rate: Decreases in Neurofilament Number and in Axon Diameter », Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, vol. 48, no 1,‎ , p. 23–32 (ISSN 0022-3069, DOI 10.1097/00005072-198901000-00003, lire en ligne, consulté le ).
  19. ↑ (en) William M. Valentine, « Toxic Peripheral Neuropathies: Agents and Mechanisms », Toxicologic Pathology, vol. 48, no 1,‎ , p. 152–173 (ISSN 0192-6233 et 1533-1601, PMID 31181992, PMCID 6901819, DOI 10.1177/0192623319854326, lire en ligne, consulté le ).
  20. ↑ R. M. LoPachin et E. J. Lehning, « The relevance of axonal swellings and atrophy to gamma-diketone neurotoxicity: a forum position paper », Neurotoxicology, vol. 18, no 1,‎ , p. 7–22 (ISSN 0161-813X, PMID 9215980, lire en ligne, consulté le ).
  21. ↑ P. S. Spencer et H. H. Schaumburg, « Ultrastructural studies of the dying-back process. III. The evolution of experimental peripheral giant axonal degeneration », Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, vol. 36, no 2,‎ , p. 276–299 (ISSN 0022-3069, PMID 190357, DOI 10.1097/00005072-197703000-00005, lire en ligne, consulté le ).
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